Ученые Онкологического центра Маккей университета из Кентукки выявили ключевой молекулярный механизм рака молочной железы, который позволяет распространятся опухолевым клеткам на соседние или отдаленные части тела при метастазировании.
Это открытие открывает путь к новым направлениям исследований, направленных на разработку методов лечения метастатического рака молочной железы. Ученые медики под руководством Петер Чжоу профессора молекулярной и клеточной биохимии в Великобритании фокусировали свои исследования на процессе, при котором раковые клетки перестают цепляться за другие и становятся подвижными то есть способными к распространению в организме.
Результаты этого исследования опубликованы в журнале “EMBO Journal” основном издании Европейской организации молекулярной биологии.
Увеличение подвижности опухолевых клеток на начальном этапе метастазирования похлже на процесс, который называется эпительно-мезенхимальный переход (ЕМТ) характерный для эмбрионального развития, восстановления ткани или заживления ран, когда необходимо крупномасштабное перемещение клеток. Например, в ходе заживления раны, клетки краев раны проходят процесс ЕМТ и мигрируют к середине для заживления раны.
Во всех ЕМТ процессах, клетки теряют молекулярное свойство междуклеточной адгезии (сцепления) называемое Е-кадгерином, которое работает как “молекулярный клей” скрепляющий клетку с другими. Раковые клетки молочной железы перехватывают этот процесс для вторжения в соседние области и метастазирования. При этом молекулярный клей как бы исчезает и опухолевые клетки начинают мигрировать по всему организму.
Белок под названием Snail выступает в качестве главного выключателя в ядре клетки ее свойства Е-кадгерина и включению процесса ЕМТ. Предыдущие исследования показали причасность Snail во многих типах рака, но особенно характерно для рака молочной железы. Высокий уровень Snail был связан с метастазированием опухоли, выживаемостью раковых клеток, рецидивами опухолей и, следовательно, этим можно прогнозировать клинические исходы у больных. Тем не менее ученым до сих пор не ясно, как Snail запускает торможение Е-кадгерина и вызывает метастазы при раке молочной железы.
Используя подход отчистки белков, Чжоу и с коллегами обнаружил, что Snail взаимодействует и работает вместе с еще одним “криминальным партнером” ферментом, которые носит имя LSD1, находящимся внутри клетки. LSD1 как известно изменяет структуру ДНК и снижает работу многих генов. LSD1 регулирующий структуру хромосом путем удаления главного метилирования в гистоне Н3,который является основным компонентом искажения участка ДНК.
Это событие запускает “блокирование” структуры ДНК и тормозит выработу генов, таких как Е-кадгерин.
Группа Чжоу обнаружила, что N-терминальная часть молекулы Snail действует как “молекулярный крючок” для подключения LSD1 к гену Е-кадгерина, который в свою очередь тормозит образование Е-кадгерина и вызывает опухолевую инвазию клеток и метастазов.
Чжоу отмечает, что сделанное ими открытие этого механизма взаимодействия открывает широкие перспективы в нахождении химических соединений или веществ, которые могут заблокировать взаимодействие Snail и LSD1 и даст терапевтические пути лечения метастазирующего рака молочной железы. Уже сейчас ученые Онкологического центра Маккей схватились за эту идею и приступили к разработке лекарств, которые могут лечить метастазирующий рак.
Рак молочной железы является наиболее распространенным видом онкологических заболеваний у женщин. Около 90% смертей от рака молочной железы связаны с местной инвазией или удаленными метастазами опухолевых клеток. Средняя выживаемость после обнаружения метастазов составляет около 2 лет.
Таким образом, понимание механизма, лежащего в основе биологии метастазов рака молочной железы будет предоставлять новые терапевтические подходы и средства к борьбе с этим опасным для жизни заболеванием. Открытие Чжоу и его коллег этому яркое свидетельство.
Результаты этого исследования опубликованы в журнале “EMBO Journal” основном издании Европейской организации молекулярной биологии.
Увеличение подвижности опухолевых клеток на начальном этапе метастазирования похлже на процесс, который называется эпительно-мезенхимальный переход (ЕМТ) характерный для эмбрионального развития, восстановления ткани или заживления ран, когда необходимо крупномасштабное перемещение клеток. Например, в ходе заживления раны, клетки краев раны проходят процесс ЕМТ и мигрируют к середине для заживления раны.
Во всех ЕМТ процессах, клетки теряют молекулярное свойство междуклеточной адгезии (сцепления) называемое Е-кадгерином, которое работает как “молекулярный клей” скрепляющий клетку с другими. Раковые клетки молочной железы перехватывают этот процесс для вторжения в соседние области и метастазирования. При этом молекулярный клей как бы исчезает и опухолевые клетки начинают мигрировать по всему организму.
Белок под названием Snail выступает в качестве главного выключателя в ядре клетки ее свойства Е-кадгерина и включению процесса ЕМТ. Предыдущие исследования показали причасность Snail во многих типах рака, но особенно характерно для рака молочной железы. Высокий уровень Snail был связан с метастазированием опухоли, выживаемостью раковых клеток, рецидивами опухолей и, следовательно, этим можно прогнозировать клинические исходы у больных. Тем не менее ученым до сих пор не ясно, как Snail запускает торможение Е-кадгерина и вызывает метастазы при раке молочной железы.
Используя подход отчистки белков, Чжоу и с коллегами обнаружил, что Snail взаимодействует и работает вместе с еще одним “криминальным партнером” ферментом, которые носит имя LSD1, находящимся внутри клетки. LSD1 как известно изменяет структуру ДНК и снижает работу многих генов. LSD1 регулирующий структуру хромосом путем удаления главного метилирования в гистоне Н3,который является основным компонентом искажения участка ДНК.
Это событие запускает “блокирование” структуры ДНК и тормозит выработу генов, таких как Е-кадгерин.
Группа Чжоу обнаружила, что N-терминальная часть молекулы Snail действует как “молекулярный крючок” для подключения LSD1 к гену Е-кадгерина, который в свою очередь тормозит образование Е-кадгерина и вызывает опухолевую инвазию клеток и метастазов.
Чжоу отмечает, что сделанное ими открытие этого механизма взаимодействия открывает широкие перспективы в нахождении химических соединений или веществ, которые могут заблокировать взаимодействие Snail и LSD1 и даст терапевтические пути лечения метастазирующего рака молочной железы. Уже сейчас ученые Онкологического центра Маккей схватились за эту идею и приступили к разработке лекарств, которые могут лечить метастазирующий рак.
Рак молочной железы является наиболее распространенным видом онкологических заболеваний у женщин. Около 90% смертей от рака молочной железы связаны с местной инвазией или удаленными метастазами опухолевых клеток. Средняя выживаемость после обнаружения метастазов составляет около 2 лет.
Таким образом, понимание механизма, лежащего в основе биологии метастазов рака молочной железы будет предоставлять новые терапевтические подходы и средства к борьбе с этим опасным для жизни заболеванием. Открытие Чжоу и его коллег этому яркое свидетельство.
Обсуждения Рак молочной железы